免疫治療的發展已實現了多個瘤種領域的革命性進展，顯著延長了患者的生存期，改善了患者的生活質量。已有研究顯示，傳統化療治療療效有限的高微衛星不穩定（MSI-H）/錯配修複基因缺陷（dMMR）實體瘤患者對免疫治療反應較好，有望通過這一治療方式改善患者的預後。今年CSCO年會上，一項探索HLX10（斯魯利單抗，PD-1抑制劑）治療經治不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤患者療效和安全性的單臂、多中心II期臨床研究重磅釋出，38.2%的客觀緩解率（ORR）和良好的安全性為這部分患者的治療帶來了希望的曙光。
為此，【腫瘤資訊】特邀研究的主要研究者，同濟大學附屬東方醫院李進教授，闡述治療現狀，解讀研究結果，指引未來方向。
李進
教授、主任醫師、博導
同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任亞洲腫瘤聯盟（FACO）主席CSCO基金會理事長中國藥促會腫瘤臨床研究專委會主任委員國家衛健委能力建設與繼續教育腫瘤專家委員會副主任委員中國臨床腫瘤學會（CSCO）前任理事長中國醫師協會結直腸癌專業委員會副主任委員中國醫學繼續教育學會腹部腫瘤專委會副主任委員Cancer Science副主編
精準檢測，生物標誌物助力篩選免疫治療優勢人群
Q1：以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑改變了多個瘤種的治療格局，通過探究生物標誌物來鑑別免疫治療的獲益人群成為了研究的熱點。請您談一談基於生物標誌物的免疫治療現狀和進展。
李進教授：以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑顯著延長了諸如肺癌、肝細胞癌、食管癌和惡性黑色素瘤患者的生存期，改善了患者的生活質量。如何通過有效的生物標誌物發現免疫治療的獲益優勢人群，特別是對於免疫治療不敏感的胃癌、結直腸癌、胰腺癌等，篩選出可能從免疫治療獲益的患者人群是我們探索的重要方向。
當前，我們已積累了較多的循證醫學證據，發現了PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷（TMB）、MSI/MMR狀態和EB病毒感染等對免疫治療療效的預測價值。其中，PD-L1表達水平是臨床上運用較早的免疫治療生物標誌物，已有CheckMate 649等研究證實了免疫治療可為PD-L1 CPS≥5的胃癌患者帶來生存獲益。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。在我看來，MSI/MMR狀態是最能指導免疫治療在結直腸癌領域應用的生物標誌物。既往研究顯示，MSI-H/dMMR結直腸癌患者能從PD-1單抗免疫治療顯著獲益，如在晚期結直腸癌中佔比約為5%的患者，多表現為MSI-H/dMMR，因此可從以PD-1單抗為代表的免疫治療獲益。
事實上，MSI-H/dMMR在多種實體瘤中都存在。臨床常用免疫組化（IHC）、二代測序（NGS）和聚合酶鏈式反應（PCR）三種方法檢測MSI/MMR狀態。其中，免疫組化最為簡便，通過檢測腫瘤組織中4個常見錯配修複基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表達情況，明確是否存在錯配修復功能缺陷。若結果顯示任一蛋白表達缺失，則判讀為dMMR，提示接受免疫治療療效較好。NGS相對較為複雜，價格較為昂貴。PCR是MSI/MMR狀態檢測的金標準。該方法通過比對正常細胞DNA和腫瘤細胞DNA各個微衛星位點的PCR長度，來確定位點是否穩定。通常檢測至少5個以上的位點，1個位點不穩定稱為低度微衛星不穩定（MSI-L），2個及2個以上位點不穩定稱為MSI-H，5個位點均穩定即為微衛星穩定（MSS）。當對IHC或NGS檢測結果存在疑慮時，可通過PCR明確檢測結果。
此外，TMB也是目前研究較多的免疫治療的生物標誌物，其原理和MMR相似。當腫瘤細胞存在dMMR時，標誌著腫瘤細胞失去了對DNA複製錯誤的修復能力，此時腫瘤細胞積累了大量突變，TMB升高，增加了腫瘤細胞的免疫原性，因此接受免疫治療療效更好。
有效安全，斯魯利單抗有望成為MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者的治療新標準
Q2：今年CSCO年會上，斯魯利單抗治療經治不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤患者療效和安全性的單臂、多中心II期臨床研究重磅釋出，請您解讀研究結果。
李進教授：這項由秦叔逵教授和我共同牽頭的單臂、多中心II期臨床研究旨在探索斯魯利單抗（重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液）治療經治不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤患者的療效和安全性，入組了原發診斷為結直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、乳腺癌等的患者。
患者接受3 mg/kg，每2周1次的斯魯利單抗治療，直至臨床不再獲益或出現不可耐受的毒性，研究的主要終點為經獨立影像評估委員會評估的ORR（IRRC，RECIST v1.1），次要終點包括研究者評估的ORR（INV RECIST v1.1）、ORR（IRRC & INV iRECIST），疾病控制率 DCR（IRRC & INV RECIST v1.1 & iRECIST），無進展生存期（PFS）（IRRC & INV RECIST V1.1 & iRECIST），總生存期（OS），6個月及12個月OS率，緩解持續時間（DoR）、6個月及12個月PFS率，藥代動力學（PK），生物標誌物，安全性，免疫原性和生活質量。
截至2021年1月9日，研究共納入108例MSI-H/dMMR實體瘤患者並接受了至少1次的斯魯利單抗治療。主要療效分析人群的結果顯示，IRRC評估的ORR為38.2%（95% CI 26.71%-50.82%），2.9%（2例）患者實現了完全緩解（CR）。IRRC評估的12個月DoR率為95.7%（95% CI 72.9%-99.4%），12個月PFS率為61.9%（95% CI 49.0%-72.5%）。12個月OS率為81.2%（95% CI 67.8%-89.4%）。主要療效分析人群中，≥3級治療相關不良事件（TEAE）的發生率為41.2%。安全性與其他PD-1單抗相似。
該研究質量由秦叔逵教授和我嚴格把控，仔細複核，研究證實了斯魯利單抗治療MSI-H實體瘤患者可靠的療效和可控的安全性，與其他PD-1單抗的國際研究結果相似。對於中國MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者，斯魯利單抗有望成為臨床治療新標準。
前景無限，免疫聯合策略探索是大勢所趨
Q3：請您展望未來斯魯利單抗的前行探索之路。
李進教授：我們知道，免疫治療啟動時機越早，即當患者體質狀況越好、體內T細胞尚未耗竭時，開展免疫治療的療效越好。因此，未來可探索斯魯利單抗一線治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者的有效性和安全性。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。同時如何進一步提高免疫治療MSI-H/dMMR實體瘤患者的有效性也是研究者努力的目標。當前，已有免疫聯合抗血管靶向治療（如貝伐珠單抗）、聯合小分子靶向藥物、聯合化療的研究開展得如火如荼，為免疫聯合治療策略提供了諸多循證醫學證據；亦有相關研究在MSS實體瘤患者中的臨床探索。
在此，我呼籲所有的臨床醫生、科學工作者和生物製藥公司，攜手同行，以患者為中心，臨床價值為導向，通過開展科學嚴謹的臨床研究，真正意義上指導臨床實踐，為患者服務。期待斯魯利單抗能儘快在我國獲批上市，為廣大的腫瘤患者提供可及的免疫治療產品，切切實實幫助我國腫瘤患者實現更長久和更優質的生存。
本文轉自腫瘤資訊（由“抗癌管家網站-康愛管家”轉載分享）
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